Ông Khánh là Ủy viên Trung ương Đảng 2 khóa (XII - dự khuyết, XIII); Trưởng Đoàn đại biểu Quốc hội tỉnh Hà Giang 2 khóa (XIV, XV).
Tân Bộ trưởng Tài nguyên là cán bộ có nhiều năm công tác tại Sở Xây dựng tỉnh Hà Tĩnh. Đi lên từ cán bộ chuyên viên Phòng Thẩm định, ông Khánh sau đó lần lượt nắm giữ những vị trí lãnh đạo quan trọng tại tỉnh Hà Tĩnh như Phó Chủ tịch UBND tỉnh; Phó Bí thư Tỉnh ủy; Chủ tịch UBND tỉnh.
Thời điểm nhậm chức Chủ tịch UBND tỉnh Hà Tĩnh vào năm 2016, ông Khánh khi đó 40 tuổi - là Chủ tịch tỉnh trẻ nhất nước.
Đến tháng 7/2019, Bộ Chính trị điều động ông Đặng Quốc Khánh giữ chức Bí thư Tỉnh ủy Hà Giang.
Từ năm 2019 đến trước khi được Quốc hội phê chuẩn bổ nhiệm làm Bộ trưởng Tài nguyên - Môi trường, ông Đặng Quốc Khánh giữ chức Bí thư Tỉnh ủy, Trưởng Đoàn đại biểu Quốc hội tỉnh Hà Giang.