Quá trình công tác, ông Khánh trưởng thành từ chuyên viên Phòng Thẩm định, Sở Xây dựng tỉnh Hà Tĩnh; sau đó làm Phó Trưởng Phòng, rồi Trưởng phòng Quy hoạch-Kiến trúc, Sở Xây dựng tỉnh Hà Tĩnh.
Đầu năm 2007, được bổ nhiệm Phó Giám đốc Sở Xây dựng. Sang năm 2008 trở thành Giám đốc Sở Xây dựng tỉnh Hà Tĩnh.
Đến năm 2010, ông Khánh là Ủy viên Ban Chấp hành Đảng bộ tỉnh, Bí thư Huyện ủy Nghi Xuân.
3 năm sau, ông làm Phó Chủ tịch UBND tỉnh Hà Tĩnh, đồng thời giữ chức Chủ tịch Liên hiệp các hội Khoa học Kỹ thuật Hà Tĩnh.
Đến năm 2016, ông được bầu là Ủy viên dự khuyết Trung ương Đảng khóa XII, sau đó làm Phó Bí thư Tỉnh ủy, rồi làm Chủ tịch UBND tỉnh Hà Tĩnh, Trưởng Đoàn ĐBQH khóa XIV tỉnh Hà Tĩnh.
Giai đoạn từ tháng 6/2019 - 1/2021, ông Khánh làm Bí thư Tỉnh ủy, Trưởng Đoàn ĐBQH khóa XIV tỉnh Hà Giang.
Vào tháng 1/2021 ông Khánh được bầu là Ủy viên Trung ương Đảng khóa XIII, tiếp tục được bầu giữ chức Bí thư Tỉnh ủy, Trưởng Đoàn ĐBQH khóa XIV tỉnh Hà Giang.