Năm 2004, ông chuyển sang trọng trách quản lý ở cương vị Phó Giám đốc Bệnh viện Chợ Rẫy. Từ năm 2008, ông đã được bổ nhiệm và liên tục ba nhiệm kỳ giữ chức Giám đốc Bệnh viện Chợ Rẫy.
Phó Giáo sư Nguyễn Trường Sơn được đánh giá cao về năng lực chuyên môn cũng như quản lý với những đóng góp lớn cho ngành y tế, sự nghiệp chăm sóc sức khỏe nhân dân. Đặc biệt là nỗ lực trong việc phát triển kỹ thuật cao, công tác ghép thận, ghép gan, ghép tế bào gốc máu ngoại biên.
Bên cạnh công tác chuyên môn, quản lý, giảng dạy, ông còn dành nhiều tâm huyết cho nghiên cứu khoa học với hàng chục đề tài các cấp. Những cống hiến của Phó Giáo sư Nguyễn Trường Sơn cho nền y học nước nhà đã được Đảng, Nhà nước và các cấp, ban ngành ghi nhận. Ông được phong tặng danh hiệu "Thầy thuốc Ưu tú" năm 2005, "Thầy thuốc Nhân dân" năm 2017; đón nhận nhiều phần thưởng cao quý.
Trong giai đoạn dịch COVID-19 bùng phát, Thứ trưởng Nguyễn Trường Sơn đã có mặt chống dịch tại nhiều tuyến đầu như Đà Nẵng, Bắc Giang, Bắc Ninh, TP.HCM…
Thủ tướng cũng có quyết định bổ nhiệm ông Đặng Sỹ Mạnh, Thành viên Hội đồng thành viên kiêm Tổng Giám đốc Tổng Công ty Đường sắt Việt Nam, giữ chức Chủ tịch Hội đồng thành viên Tổng Công ty Đường sắt Việt Nam.
Thủ tướng quyết định kéo dài thời gian giữ chức vụ Phó Tổng Giám đốc Đài Truyền hình Việt Nam đối với bà Nguyễn Thị Thu Hiền kể từ ngày 26-7-2023 đến khi đủ tuổi nghỉ hưu theo quy định.