Ông là Tiến sĩ Kinh tế, từng kinh qua nhiều vị trí công tác tại Bộ Kế hoạch và Đầu tư từ năm 2003 đến 2018 như Cục trưởng Cục Quản lý đăng ký kinh doanh, Vụ trưởng Vụ Kinh tế đối ngoại, Vụ trưởng Vụ Kinh tế địa phương và lãnh thổ.... Thủ tướng bổ nhiệm ông Lê Quang Mạnh giữ chức Thứ trưởng Bộ Kế hoạch và Đầu tư vào năm 2018.
Một năm sau, ông được Ban Bí thư luân chuyển, điều động và chỉ định tham gia Ban Chấp hành, Ban Thường vụ Thành ủy Cần Thơ và giữ chức vụ Phó Bí thư Thành ủy Cần Thơ nhiệm kỳ 2015-2020.
Ông đồng thời được giới thiệu để HĐND thành phố Cần Thơ bầu giữ chức vụ Chủ tịch UBND TP Cần Thơ nhiệm kỳ 2016-2021 thay ông Võ Thành Thống, được luân chuyển làm Thứ trưởng Bộ Kế hoạch và Đầu tư.
Tháng 9/2019, tại kỳ họp bất thường, HĐND thành phố bầu ông Lê Quang Mạnh giữ chức Chủ tịch UBND thành phố Cần Thơ nhiệm kỳ 2016-2021. Một năm sau đó, ông Mạnh được bầu giữ chức vụ Bí thư Thành ủy nhiệm kỳ 2020-2025.
Năm 2021, tại Đại hội Đại biểu toàn quốc lần thứ XIII của Đảng, ông được bầu làm Ủy viên Trung ương Đảng khóa XIII; trúng cử Đại biểu Quốc hội khóa XV và làm Trưởng Đoàn ĐBQH thành phố Cần Thơ.