Năm 2000, đồng chí Vũ Khoan được Chủ tịch nước phong hàm Đại sứ Đặc mệnh toàn quyền. Tháng 1/2000, đồng chí được Quốc hội phê chuẩn bổ nhiệm làm Bộ trưởng Bộ Thương mại. Tháng 8/2002, được Quốc hội phê chuẩn bổ nhiệm Phó Thủ tướng, được phân công Phụ trách Kinh tế đối ngoại, Chủ tịch Ủy ban Quốc gia về APEC.
Tại Đại hội Đảng toàn quốc lần thứ VIII (năm 1996), đồng chí Vũ Khoan tiếp tục được bầu vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng.
Tại Đại hội Đảng toàn quốc lần thứ IX (năm 2001), đồng chí tiếp tục được bầu vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng, được bầu vào Ban Bí thư.
Đồng chí Vũ Khoan là đại biểu Quốc hội các khóa X, XI.
Tháng 6/2006, được Quốc hội phê chuẩn miễn nhiệm chức vụ Phó Thủ tướng vì lý do sức khỏe. Năm 2007, đồng chí nghỉ hưu tại Hà Nội.
Đồng chí đã được Đảng, Nhà nước tặng thưởng nhiều danh hiệu cao quý: Huân chương Độc lập hạng Nhất, Huân chương Lao động hạng Nhất, Huân chương Kháng chiến chống Mỹ cứu nước hạng Nhì, Hàm Đại sứ Đặc mệnh toàn quyền, Huy hiệu 60 năm tuổi Đảng vào tháng 11/2021.
Đồng chí Vũ Khoan được Chính phủ các nước trao tặng: Huân chương Hữu nghị các dân tộc (Liên Xô cũ), Huân chương Tự do hạng Nhất (Lào), Huân chương Mặt trời mọc (Nhật Bản).